국내뿐아니라 전세계적으로 당뇨병 유병률이 증가하면서 이환율과 사망률의 주요 원인인 심혈관 질환이 꾸준히 증가하고 있다. 당뇨병의 주요 심혈관계합병증의 주된원인은  죽상경화증이다. 당뇨병은 고혈당, 산화 스트레스, 만성 염증, 후생유전학적 조절 이상과 같은 기전을 통해 내피 기능 장애를 초래하여 죽상경화로 이어지는 병태생리학적 과정이 시작되고 이과정이 진행되면서 플라크가 형성되고, 이후 플라크가 파열되면  치명적인 심혈관질환의 발생을 초래한다. 

당뇨는 죽상경화를 가속화하여 불안정한 플라크와 심혈관 사건 위험 증가를 초래하고 흔히 동반되는 고지혈증 및 고혈압과 같은 동반위험 인자들로인하여 그위험도는 더욱 증가하게된다. 이런한 현상을 예방하기위해  여러 약물치료가 시도되고있으나 아직도 죽상경화성 심혈관질환의 발생율, 사망률은 여전히 높은 상황이다. 최근 당 뇨치료제로 개발되면서 심혈관계 안정성은 물론 다면적효과가 있어 죽상경화 발생 및 진행을 억제하여 심혈관질환치료에 효 과적인 약제들이 개발되고 이를 뒷받침하는 여러임상연구들이 발표되면서  임상진료현장에서 당뇨치료법에 있어  많은 변화 가 일어나고 있다. 이에 따라서 당뇨가 죽상경화를 일으키는 기 전 및 최근에 개발된 당뇨약중 죽상경화를 저해하여 심혈관질 환 이환율, 사망률을 감소시키는 약제들과 근거가 되는 임상시 험들에 대해 알아보고자한다. 

당뇨병 및 동반질환 국내 현황

대한당뇨학회의  2024  FACT SHEET 에 따르면 당뇨유 병율은  30세 이상 성인의 약 14.8%가 당뇨병을 앓고 있으 며, 65세 이상은 10명 중 3명이 당뇨병 환자이다. 국내에는 30세이상 당뇨환자는 533만명으로 알려져있다.당뇨환자의 심혈관계발병율은 2019년 기준, 2형 당뇨병 환자의 주요 심 혈관질환 발생률은 허혈심장질환 18.9명/1,000명, 허혈뇌졸 중 5.5명/1,000명, 심부전 21.2명/1,000명, 말초동맥질환 2.5 명/1,000명인 상태이며 동맥경화의 주요원인인 고혈압, 고 콜레스테롤혈증을 동반한경우는 각각 59.6%, 74.2% 로 추정 되고   3가지 질환이 같이 동반된경우도 44.5% 로 추정된다.

죽상경화 병태생리

죽상경화성 심혈관질환은 넓게 말하면 심근경색, 안정 또 는 불안정 협심증, 관상동맥 또는 기타 동맥 재혈관화, 뇌졸 중, 또는 대동맥류를 포함한 말초 동맥질환의 병력을 의미 하며, 당뇨병 환자의 이환율과 사망률의 주요 원인이다(2). 

심혈관 질환은 당뇨병 환자에서 매우 흔하며, 당뇨병 유형 과 관계없이 비당뇨병 환자보다 이환율과 사망률이 2배에 서 4배 높은 것으로 추정된다(3). 

이러한 심혈관질환에 의한 사망의 가장 중요한 원인은 죽 상경화증인데 2형당뇨 환자의 약 3분의 1이 심혈관 질환을 가지고 있으며, 이 중 90%는 죽상경화성 질환입니다  죽상 경화는 심근경색이나 뇌졸중등의 생명을 위협하는 질환의 원인이되는 크기가 크거나 중간크기의 동맥에 생기는 질환 으로서 당뇨병은 비당뇨병 환자와 공유하는 경로를 통해 죽 상경화증을 가속화하는데, 당뇨병성 죽상경화증은 혈관계 내에 플라크가 축적되는 것이 특징이며,고혈당, 산화 스트레 스, 만성 염증, 후생유전학적 조절 이상과 같은 기전을 통해 내피세포가 손상되고  이는 고혈당, 인슐린 저항성, 지질 이 상 같은 대사 장애에 의해 촉진된다. 전통적인 시작 단계는 만성 고혈당과 산화 스트레스의 영향으로 혈관 완전성과 관

당뇨와 죽상경화성 심혈관질환

련된 필수 분자인 산화질소 생성 장애를 통한 내피 기능 장 애이다(4).

활성화하는 내피 세포는 염증성 사이토카인과 부착 분자 를 방출하여 단핵구 부착과 내피하 공간으로의 이동을 촉진 합니다. 단핵구는 산화된 저밀도 지단백(oxLDL)을 섭취하 는 대식세포로 분화하며, 초기 죽상동맥경화성 병변의 특징 인 foam cell 을 형성합니다. 이 foam cell들은 응집하여 더 진행된 플라크에 앞서 fatty streak를 형성합니다.

질병이 진행됨에 따라 평활근 세포는 배질에서 혈관 내 막으로 이동하여 증식하며 세포외 기질 성분을 분비합니다. 이로 인해 fatty streak 위에 섬유성 캡이 형성되고 플라크 가 성숙 하게 된다 . 고혈당은 최종당화산물(AGE)  형성하 고 수용체와 상호작용하여 산화 스트레스, 염증, 혈관 석회 화를 촉진함으로써 이 과정을 강화하게 된다(5). 이후 플라 크가 파열되면 혈전형성이 발생하게되며 혈관 내강의 좁아 짐과 혈전성 사건으로 치명적인 심혈관질환의 발생을 초래 한다<그림1>. 

죽상경화성 심혈관질환 과 약물치료

혈당강하제가 심혈관질환에 미치는영향은 thiazolidinedione 계열인 rosiglitazone이 1999년에 FDA승인을 받고 판매되었 던약인데 2007년 심근경색과 심부전의 위험성을 높인다는 것이 밝혀지면서 한때 퇴출되었었다.이러한 Rosiglitazone 퇴출사건을 계기로 2008년, 미국 식품의약국(FDA)은 심혈 관 위험 증가에 대한 우려 속에서 제2형 당뇨병 치료를 위한 모든 신약에 대해  2상 및 3상 임상연구에서 혈당강하 효과 와 함께 심혈관질환의 위험이 상승하지 않음을 입증해야하

는 심혈관 안정성에 대한 결과 시험을 의무적으로 실시하도 록 지침을 발표했다(6).

이에 따라 그후에 개발된 SGLT-2 inhibitor 와  GLP- RA,  GLP-1/GIP 수용제 작용제등이 이러한 과정등을 의무 적으로 거치면서 심혈관안정성에 대한 임상시험을 하게되 었고 안정성뿐만아니라 기대치 않았던 뛰어난 심혈관보호 효과가 있다는 것이 밝혀졌다 이결과 최근 국내 및 국외 당 뇨 가이드라인에서 동맥경화성 심혈관질환이 있는 경우에 는 SGLT2억제제와 GLP-1 RA를  동등하게 1차약으로 권고 하고 있다<그림 2>. 

1) SLGT2 억제제는

신장의 사구체 여과 과정에서 포도당의 재흡수를 담당하 는 SGLT-2 단백질의 작용을 선택적으로 억제, 포도당이 세 뇨관에 재흡수 되는 것을 차단하고 체내에 남은 포도당을 소변으로 배출시켜 혈당을 조절한다.

SGLT2 억제제의 죽상동맥 보호 효과는 염증 경로 조절, 혈관 기능 개선, 산화 스트레스 감소 등 여러 기전과 혈당 조 절 강화, 체중 감량, 항고혈압 및 항섬유화 효과 등에 기인한 다고 알려져있다. 여러 연구에서 이러한 보호효과가 입증되 었는데  엠팔리플로진(10mg 또는 25mg 일용)은, EMPA- REG OUTCOME연구를 통해서 심혈관질환을 동반한 2형당 뇨병 환자에서 심혈관계사망위험율을 38% 낮추고  비치명 적 심근경색 또는 뇌졸중 발생위험을 14% 감소 시키는 결 과를 보여 주었다 다파글리플로진은, DECLARE-TIMI 58 연구를 통해 위약과 비교해 던 주요 심혈관계 사건을 줄이 지는 못했으나 심부전으로 인한 입원 또는 심혈관질환으로 인한 사망으로 구성된 복합 평가변수를 17% 줄인 것으로 나타났으며 그후 하위분석을 통하여 심근경색 기왕력 있는 제2형 당뇨병 환자서 주요 심혈관사건 발생dmf 16% 감소 하였다. 

카나글리플로진(100mg 또는 300mg 일용)의 대규모 연구 CANVAS 결과는 위약 대비 심장마비와 뇌졸중, 심혈관 사 망 위험을 14% 감소시켰고, 심혈관 질환이 있는 환자에서는 그 위험이 18%까지 줄이는 것으로 나타났다. 이러한 연구 들의 메타분석에서도 SGLT2억제제는 주요심혈관질환의 발 생과 심혈관질환으로 인한 사망, 모든 원인에 의한 사망위 험을 줄였고, 이러한 효과는 기저 심혈관질환이나 심부전의 유무와 상관없이 나타났다(7). 

카나글리플로진을 사용한 하체 절단 위험이 증가한 한 시 험은 있었으나, 다른 카나글리플로진 시험에서는 하체 절단, 골절, 급성신손상, 고칼륨혈증 등의 유의한 증가는 관찰되지 않았다. 에르투글리플로진과 벡사글리플로진의 심혈관 결 과 임상시험에서는 심혈관 위험 감소에 대한 증거가 입증되 지 않았다. SGLT2억제제 치료는 생식기 감염의 위험을 증

당뇨와 죽상경화성 심혈관질환

가시키고 탈수및 근감소, 드물지만 심각한 합병증인 정상혈 당케토산증, 회음 괴저(Fournier gangrene) 등을 유발할 수 있으므로 신중한 처방과 안전한 사용이 필요하다. 

2) GLP-1 수용체 작용제

인크레틴 호르몬인 GLP-1 은 소장에서 분비되는 호르몬 의 일종으로서 수용체가 여러군데 존재해서 췌장에서 인슐 린분비를 증가시키고 글루카곤분비는 억제하며 뇌에 작용 해 식욕을 억제시키고 위에서는 음식배출을 느리게 하는등 의 여러작용으로 혈당과 비만에 효과가 있다.이외 혈관이나 심장등 심혈관계에도 작용을 한다.

GLP-1은 DPP-4 에 의해 빠르게 분해 되기 때문에 반감 기가 1-2분으로 매우 짧아 치료제로서 기능을 할수 있도록 구조를 변경하여 DPP-4 에 의해 분해되지않게 GLP-1 유 사체들이 개발되었다 이계통의 약제들이 심혈관계 에 대한 효과는 혈관내피세포 기능 개선, 염증성 사이토카인 억제, 활성산소감소, 산화질소 증가 등의 기전을 통해서 심혈관보 호 효과가 있다는것이 알려졌고 그외, 혈압감소, 혈당조절, 체중감소등의 심혈관위험인자조절을 통해 추가 보호효과가 있다고 알려져있다(8).

이를 증명하는 대규모 무작위 연구로는 liraglutide 로 시 행한 LEADER(위약대비 심혈관사망위험 22%, 주요심혈 관질환 13% 감소), dulaglutide로 시행한 REWIND( 위약 대비 심혈관사건 발생율 12% 감소) semaglutide로 시행한  SUSTAIN-6 등이 연구가 있으며(주요심혈관 사건발생위험 26% 감소) 공히 주요심혈관계 사건을 유의하게 감소시키는 효과를 입증하였다.  

또한 semaglutide로 시행한 SELECT 연구에서는 당뇨병 이 없는 비만환자에서도 심혈관계사건 발생율울 유의하게 감소시켜(주요심혈관사건 20% 감소, 심혈관사망 15%감소)  혈당강하와 무관하게 독립적인 심혈관보호작용이 있음을 입증하였다(9-11).

세마글루타이드의 경구 제형도 SOUL 연구를 통해 주요심혈관 사건을 위약대비 14%를 감소시켜 심혈관 개선에 긍 정적인 결과를 보였다. 이중포도당 의존성 GLP-1/GIP 작 용제인 티르제파타이드의 심혈관보호효과를 알아보기 위 한 SURPASS-CVOT 연구에서 심혈관 질환 위험이 높은 13,299명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 티르제파티드의 효과를 평가했다. 이 임상시험에서는 티르제파티드가 주요 심혈관질환 발생율에서 둘라글루티드에 비해 비열등함을 입증했습니다(12).

GLP-1/GIP 작용은 GLP-1 단독보다 내피 기능을 향상시 키고 혈관 염증을 감소시키며 플라크 안정성을 촉진하는 데 더 효과적인 결과를 보여준 전임상연구도 있다(13).

릭시세나티드와 서방형 엑세나티드는 심혈관 결과의 주 요 종말점에 비해 위약보다 우월하지 않아 심혈관질환위험 감소에 권장되지 않는다. 요약하자면, 수많은 대규모 무작 위 대조 시험들은 FDA 승인 SGLT2 억제제 3종(엠팔글리플 로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진)과 4종의 FDA 승인 GLP-1 RA(리라글루타이드,  세마글루타이드[피하 및 경구 제제], 둘라글루타이드) 그리고, GLP-1/GIP 작용제인 티르 제파타이드에서 심혈관 사건이 통계적으로 유의미하게 감 소했다고 보고하고 있다. GLP-1 수용체작용제 의 대표적 부작용은 메스꺼움, 오심, 구토,소화불량, 설사, 변비등 위장 관계통 부작용이 제일흔하다. 그 외, 췌장염, 담낭염등의 부 작용도 보고되고 있다 . 

3) 기타 약물

TZD 계열약물들은  세포핵내에 있는 PPAR-r  수용제를 활성화시켜 혈당을 낮추고 인슐린저항성을 개선하는약으로 피오글리타존이 타 TZD 제제들과 다르게 임상연구 등을 통 해 심혈관 안전성을 입증했다. 심근경색 및 뇌졸중 위험이 높은 제2형 당뇨 환자에서 피오글리타존의 심혈관계 효과 를 위약 대비 평가한 PROactive 연구 결과 피오글리타존 은 모든 원인으로부터의 사망 및 비치명적 뇌졸중 또는 심근 경색으로 구성된 이차 평가변수를 위약 대비 16% 감소시킨 것으로 나타났다(14). 

또한 이는 지난 2017년 발표된 메타분석 연구 결과에서도 동일하게 나타났다. 2016년 5월까지 발표된 연구들을 통해 심혈관질환을 가진 환자에서 피오글리타존의 이차 예방 효 과를 메타분석한 해당 연구 결과, 피오글리타존은 주요 심 혈관사건 재발을 26% 감소시켰으며, 심근경색은 23%, 뇌졸 중은 19% 감소시킨 것으로 나타났다. 하지만 사망 감소는 입증하지 못했으며, 다른 TZD 제제와 마찬가지로 심부전 위 험 증가와 연관성을 나타냈다. 이러한 이유로 ‘피오글리타 존’은 TZD 제제 중 유일하게 미국당뇨병학회 가이드라인에 잠재적인 심혈관 혜택을 인정 받고 있다. 우리나라에서 개 발된 또다른 TZD 약제인 lobeglitazone은 아직 심혈관보호 효과에 대한 대규모 전향적 연구는 없는 상태이다.

그 외, 디펩티딜 펩티다아제 4(DPP-4) 억제제의 심혈관 연구결과 임상시험에서는 위약에 비해 심혈관 효과가 입증 되지 않았다. CARMELINA 연구에서는 리나글립틴 과 위약 과 비교시 심혈관계 사건사망과에 의미있는차이는 없어 심 혈관질환에 대한 안정성은 확보했으나 예방보호효과는 나 타나지않았다 그 외, 삭사글립틴( SAVOR-TIMI 53), 알로글 립틴(EXAMINE), 시타글립틴( TECOS)등의 연구에서도 안 정성은 보여주었으나 심혈관보호 효과는 없었다. 

1) 당뇨와 고혈압

당뇨, 고혈압, 고지혈증은 혈관건강을 위협하는 대표적인 만성질환들이며 서로 밀접한관계가 있고 각각 있을때보다 서로 상존할 때 심혈관질환의 위험도가 상승한다. 

UKPDS36 대규모 무작위연구에서 제2형 당뇨병 환자에 서는 당뇨병 합병증 위험이 혈압 상승과 강하게 연관되어 있었고 혈압이 감소하면 합병증 위험이 줄어들 가능성이 높 으며, 수축기 혈압이 120mm Hg 미만인 경우 가장 낮은 위 험이 나타나는것이 입증되었고(15), 2024년 대한당뇨병학 회의 Diabetes Fact Sheet에 따르면 우리나라 30세 이상 당 뇨병환자의 고혈압 유병률은 59.6%이며, 65세 이상에서는 

73.4%에 달하는 것으로 보고되었고, 고혈압 조절률은 30세 이상에서 60.8%, 65세 이상에서 62.5%로 많은 환자가 혈압 조절이 불충분한 것으로 보인다.

혈압조절목표는 2015년 SPRINT연구(당뇨나 뇌졸중 환자 는 제외한 심혈관계고위험군환자 대상)에서  수축기 혈압을 120mmHg 미만으로 낮췄을때 140mmHg 미만으로 낮추었 을때보다 심혈관계보호효과가 있다는것이 밝혀지면서(16), 2010년발표된 당뇨환자대상으로140mmHg 미만으로 낮춘 군에 비해 120mmHg 미만으로 낮추는것이 심혈관보호효과 가 없다는 결과가 나온 ACCORD-BP연구도 재분석을 통해 당뇨환자역시 수축기혈압을 120mmHg 미만으로 낮추는것 이 심혈관질환 보호효과가 있다는것이 밝혀졌다(17).

그후 최근 당뇨환자들이 포함되거나 당뇨환자를 대상으 로한 STEP(2021), ESPRIT(2023), BPROAD(2024)  연구등 에서도 수축기혈압 120 mmHg 미만으로 조절했을 때 140 mmHg 미만으로 조절한 군보다 주요심혈관사건 위험이 유 의하게 감소한다는것이 연속 밝혀지면서 2024년 발표된 ESC 고혈압 가이드라인과 2025년 발표된 ACC/AHA 고혈 압 가이드라인에서 이러한 연구결과가 반영되면서 당뇨환 자에서 수축기혈압 목표혈압은 130mmHg 미만으로 유지할 것을 권고하고있으며 가능한 120mmHg 까지 낮출것을 권 고하고있다. 이완기혈압에 대해서는 대규모연구는 없으나 2025년 ACC/AHA 가이드라인에서는 80mmHg 이하로 유 지할것을 권고하고있다 .

당뇨환자에서 고혈압약은 일차약제로는 모든고혈압약제 를 사용할 수 있고 단백뇨가 동반되어있거나 관상동맥질환 이 동반된 고혈압에서는  ARB, ACEi 가 일단 권고되고있다 

2) 당뇨와 고지혈증

당뇨환자에서는 앞서도 언급했듯이 고지혈증이 동반된경 우가 74.2%나 되나 조절율은 65.3% 미만이다.  고지혈증 패 턴도 TG가 상승함에 따라  HDL 감소 small LDL 증가등의 죽상경화증을 잘 유발시킬 수 있는 양상을 보인다.

당뇨와 죽상경화성 심혈관질환

당뇨환자가 포함된 여러 대규모임상 시험 및 하위그룹분 석에서도 고지혈증이 있는 당뇨환자에서 스타틴 요법이 죽 상경화성심혈관질환 발생 및 관상동맥질환 사망의 1차 및 2 차 예방 효과가 유의미하게 나타났다. 

또한, 스타틴 요법에 대한 14건의 무작위 임상 시험에 서 18,000명 이상의 당뇨병 환자 데이터를 포함한 메타 분 석(평균 추적 관찰 기간 4.3년) 결과, LDL 콜레스테롤이 1mmol/L(39mg/dL) 감소할 때마다 모든 원인 사망률이 9%, 혈관 사망률이 13% 감소하는 것으로 나타났다(18).

치료시 당뇨환자에서 LDL 콜레스테롤 목표치도 더욱 하향되었는데 이는, 당뇨환자가 포함된 2015년 발표된 simvastatin과 ezetimibe 병합요법과 simvastatin 단독 요법을 비교한 IMPROVE-IT(19) 결과와 그후에 PCSK- 9 억제제를 사용한 FOURIER(evolocumab), ODYSSEY OUTCOMES(alirocumab)(20,21) 연구에서 LDL콜레스테롤 이 낮을수록 심혈관계 보호효과가 있다는 "Lower is better" 라는 개념이 생기면서 국내외 여러 가이드라인에서 당뇨가 있으면서 심혈관질환이 있거나, 3개이상의 심혈관질환 위 험인자나 표적장기손상이 있는 환자에서는 LDL 콜레스테 롤을 55mg/dl 이하면서 기저치 대비 50%이상 낮출 것을 권 고하고 있다. 심혈관질환이 없으면서 위험인자가 있는 경우 표적장기손상이 있는경우는 되도록<70mg/dl 이하로 유지 할 것을 권고하고 있다.

약물치료로는 목표치에 도달하기위해 스타틴으로 약물 치료를 시작하되 목표치에 도달하지 못하는 경우 ezetimibe 나 PCSK-9 억제제를 병용할 것을 권유하고있으며 스타틴 치료시에는 간기능장애, 근육통, 새로운 당뇨발생등 부작용 이 동반될수 있어 정기적 진료 및 검사가 필요하다. 그 외 당 뇨환자에서 흔한 고중성지방혈증을 줄이기 위해 REDUCE- IT 1시혐결과를 통해 Icosapent Ethyl 사용을 고려해볼수는 있으나 그 외 n-3 지방산이나 fibrate 제제등사용해서 중성 지방이 감소해도 주요심혈관질환의 위험이 감소한다는 뚜 렷한 증거는 없는상태이다(22).

결론

최근의 당뇨치료의 패러다임변화는 단순히 당뇨환자에 서 혈당조절을 목표로 하는게 아니라 환자 개개인의 특성 과 동반된 질환을 고려해서 개별화된 치료를 계획해야하고 그에 맞는 약물치료를 해야한다. 당뇨환자 사망률에서  가 장 중요한 심혈관계 질환의 근본원인은 혈관의 죽상경화이 다. 따라서 심혈관질환이 있는 당뇨환자에서는 여러 대규모 임상시험에서 죽상경화 억제효과가 입증된 GLP-1 RA, 와 SGLT2 inhibitor를 국내외 가이드라인에서 1차약으로 권고 되고 있다. 또한, 당뇨환자에서 흔하게 동반되는 고혈압, 고 지혈증에 대한 치료도 가이드라인이 권고하고있는 목표치 에 최대한 맞추려는 치료가 필요하다, 하지만, 이러한 약물 치료시 순응도를 낮추는 동반되는 부작용도 존재하므로 치 료경과를 세심하게 관찰하면서 환자에게 동맥경화성 심혈 관질환을 예방하면서도 순응도도 높게 유지하는 최적의 치료를 제공하는 것이 우리 의사들의 임무라 하겠다<그림 3>.

<그림 3> 제2형 당뇨병관리에서 합병증위험감소를 위한 접근방식

대림성모병원 순환기내과 유호준 부장/ 출처 엔도저널

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